Título del Proyecto
GENDRES – Evaluación de la influencia del componente genético y de los niveles de vitamina D en la susceptibilidad individual y pronóstico de la infección por virus influenza, virus respiratorio sincitial y otros agentes respiratorios.
Introducción
No existen tratamientos específicos que modifiquen el curso natural de la enfermedad infecciosa respiratoria viral, y sólo el tratamiento de soporte está universalmente aceptado, orientado a garantizar la oxigenación y la hidratación del niño afecto. Otros tratamientos de soporte alternativos habitualmente empleados en la edad adulta, como los descongestionantes, antitusígenos o antihistamínicos, entre otros, no sólo carecen de evidencias que justifiquen su utilización en este contexto en niños, sino que están formalmente contraindicados.
Mientras que las características clínicas de las IRAs son fácilmente reconocidas, el agente etiológico responsable de la enfermedad es a menudo no detectado, tanto en atención primaria dónde el diagnóstico se hace en base a la sintomatología de los pacientes (8) como en el ámbito hospitalario donde se usa habitualmente se usa la inmunofluorescencia como método de detección. Además, las infecciones respiratorias producen una importante demanda de atención médica, especialmente durante el invierno y las estaciones de ciertos virus respiratorios, como la gripe, el rinovirus o el virus respiratorio sincitial, entre otros.
Con la reciente disponibilidad de medios moleculares, la identificación de múltiples agentes infecciosos en el niño con infección respiratoria en el contexto hospitalario está modificando la categorización clínica de estos pacientes y nos obliga a estudiar su papel en el curso y pronóstico clínico. Sin embargo, existe gran controversia en el papel de la coinfección viral en las enfermedades respiratorias y en el contexto de atención primaria es prácticamente desconocido.
Aunque existen factores de riesgo bien identificados y/o co-morbilidades que pueden condicionar la susceptibilidad y el pronóstico del paciente ante una infección respiratoria viral, la gran mayoría de los casos acontecen en niños sanos y sin ningún antecedente patológico identificable. En este contexto, parece razonable pensar que pueden existir otros factores en el huésped que condicionen por tanto la susceptibilidad y el tipo de respuesta a la infección viral en el paciente pediátrico. Estos factores podrían ser de tipo genético y/o ambiental.
La influencia de la dotación genética del individuo podría influir en la susceptibilidad y respuesta a la infección respiratoria, y así ha sido sugerido con anterioridad por otros autores. La gran diversidad clínica que puede presentar un niño como consecuencia de una infección viral respiratoria se ha hipotetizado que puede ser el resultado de la interacción del virus y el sistema inmunitario del huésped, y en este sentido se han señalado diferentes genes relacionados con la respuesta inmune en la predisposición a las formas graves de enfermedad. Hasta la fecha estos estudios señalan únicamente algunos polimorfismos de nucleótido único (Single Nucleotide Polymorphisms; SNPs) en regiones de los receptores y ligandos de quimiocinas, de la superfamilia de las interleucinas y de los receptores de reconocimiento de patrones (fundamentalmente toll-like receptors y proteínas del surfactante). Sin embargo la información es muy limitada y está sustentada en estudios con muchas limitaciones en el diseño y en las técnicas aplicadas. Con las nuevas técnicas de genotipado masivo de alto-rendimiento y las herramientas bioinformáticas actualmente disponibles, sería posible evaluar la contribución relativa de estos y otros marcadores genéticos en la susceptibilidad de la infección viral respiratoria.
La vitamina D se sintetiza mayoritariamente de forma endógena a través de la exposición solar. Desde hace años se sabe que la vitamina D Juega un papel fundamental en la homeostasis calcio-fosfato (8). Sin embargo, en los últimos años la vitamina D se ha involucrado con otras enfermedades y en particular se ha sugerido que podría tener un papel protector frente a las infecciones respiratorias agudas (9). No obstante, la relación de los niveles séricos de la 25-hidroxivitamina D (25-OHD) con los diferentes espectros de gravedad de las enfermedades respiratorias agudas no está clara.
Por todas estas razones, consideramos importante evaluar el papel de las co-infecciones en las infecciones respiratorias, el impacto real de los niveles de vitamina D en la respuesta individual a la infección respiratoria, y analizar el papel potencial que el componente genético y de expresión individuales puedan tener en las diferencias existentes en la repuesta a la infección por virus respiratorios.
REFERENCIAS
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2-Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349(9063):1436-42.
3-Mizgerd JP. Lung infection–a public health priority. PLoS medicine. 2006 Feb;3(2):e76. PubMed PMID: 16401173. Pubmed Central PMCID: PMC1326257. Epub 2006/01/13. eng.
4-Nair H, Simões EAF, Rudan I, Gessner BD, Azziz-Baumgartner E, Zhang JSF, et al. Global and regional burden of hospital admissions for severe acute lower respiratory infections in young children in 2010: a systematic analysis. The Lancet. 2013;381(9875):1380-90.
5-Gern JE. Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr Infect Dis J. 2008 Oct;27(10 Suppl):S97-103. PubMed PMID: 18820588. Pubmed Central PMCID: 3913380.
6-Regamey N, Kaiser L, Roiha HL, Deffernez C, Kuehni CE, Latzin P, et al. Viral etiology of acute respiratory infections with cough in infancy: a community-based birth cohort study. Pediatr Infect Dis J. 2008 Feb;27(2):100-5. PubMed PMID: 18174876.
7-WHO, World Health Organization. The World health report: 2005: make every mother and child count. 2005.
8-Pettifor JM, Prentice A. The role of vitamin D in paediatric bone health. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2011 Aug;25(4):573-84. PubMed PMID: 21872799. Epub 2011/08/30. eng.
9-Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Molecular aspects of medicine. 2008 Dec;29(6):361-8. PubMed PMID: 18801384. Pubmed Central PMCID: 2629072. Epub 2008/09/20. eng
Investigador Principal y Promotor
Proyecto auspiciado por:
Equipo
Dr F. Martinón-Torres
- Pediatra, Área de Pediatria,Hospital Clínico Universitario de Santiago.
- Grupo Gallego de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
- Red Gallega de Investigación Pediátrica.
- Unidad de Genética, Instituto de Medicina Legal, Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela.
- Grupo de Medicina Genómica, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela.
- Grupo de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
- Área de Inmunología. Hospital Clínico Universitario de Santiago.
- Grupo de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
- Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, SERGAS, Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, Galicia.
- Grupo Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
- Servicio de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela.
- Catedrático emérito de Pediatría, Universidad de Santiago de Compostela.
- Jefe del Área de Pediatría, Hospital Clínico Universitario de Santiago.
- Grupo Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
EQUIPO-CENTROS
• Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela – Centro coordinador
• GENVIP: Grupo de Investigación en Genética, Vacunas, Infecciones y Pediatría – Coordinador
• Servicios de Pediatría de:
Dr. F. Martinón-Torres
Prof. Dr. Antonio Salas Ellacuriaga
Dra. Miriam Cebey López
Dr. Alberto Gómez Carballa
Dr. Lorenzo Redondo Collazo
Dra. Carmen Rodríguez-Tenreiro Sánchez
Dra. Irene Rivero Calle
Dr. Antonio José Justicia Grande
Jose Gómez Rial
Cristina Talavero González
María José Currás
Lucía Vilanova Trillo
María del Sol Porto Silva
Andrea Grela Beiroa
Sonia Serén Fernández
Dra. María José De Castro
Dra. Carmen Curros Novo
Dra. Miriam Puente Puig
Dra. Ana Vega Gliemmo
Prof. Dra. Rosaura Leis Trabazo
Prof. Dr. José Peña Guitián
Prof. Dr. José María Martinón Sánchez
Dr. Fernando Álvez González
Francisco Contreras Martinón
Hospital Virgen del Camino
Mercedes Herranz
Francisco Gil
Eva Gembero
Jorge Rodríguez
Gemma Nóvoa Gómez
Leticia Reis Iglesias
Nazareth Fuentes Perez
Iciar Olabarrieta Arnal
Adelaida Fernández Rincón
Jesús de la Cruz
María de las Mercedes Martínez Rebollo
María Rocío Martín Moya
Beatriz Mercader Rodríguez
Jose Antonio Noguera Velasco
Sonia Sanchiz Cardenas
Mari Cruz León
Santiago Alfayate
Carlos Grasa
Cristian Quintana Ortega
Leticia La Banda Montalvo
María López Cerdán
Ana Dominguez Castells
Alba Palacios
Sira Fernández De Miguel
Esther Aleo Lujan
María Luisa Herreros
Rut del Valle
Libertad Latorre Navarro
Debora Sanz
Zazo Sanchidrián
Mariano Esteban
Marta González Lorenzo
Mª Carmen Vicent Castello
Juan Luis Santos Pérez
Lucía González-Moro Azorín
Armando Manuel Paz Vilar
Mercedes Rodicio García
Assad Abadi
Luz Golmayo
Francisca Portero Azorín
Lucía Rodríguez García
Andrés Antón Pagarolas
Critina Prat
Miriam García Samprudencio
Gema Manrique Martín
Paula García Casas
Débora Sanz
Marta Pareja
Cristina Epalza
Elva Rodríguez Merino
Beatriz Carazo
EQUIPO-CENTROS
Cristina Pilar Mota Liñares
Matilde Sagrario Somoza Martín
Juan Manuel Sánchez Lastres
Patricia Vilas Rodríguez
María José Méndez Bustelo
Marta Carballal Mariño
Lucia Castro Paz
Justificación e hipótesis
En primer lugar el examinar la tasa y el patrón de coinfección viral en niños con infecciones respiratorias que acuden a atención primaria y que son hospitalizados usando técnicas de diagnóstico molecular, y además evaluar si algún marcador podría afectar el patrón de infección y su significación clínica, no solo permitirá establecer las tasas de coinfeccion en el paciente pediátrico respiratorio con formas leves o moderadas de enfermedad, sino que nos ayudará a reafirmar la importancia del diagnóstico etiológico en el contexto de atención primaria: sólo mediante la redefinición y ajuste fino de las categorías clínicas podremos realmente avanzar en el manejo terapéutico y pronóstico de nuestros pacientes.
Además consideramos que existen factores genéticos y de expresión genética en el individuo que condicionan la mayor o menor susceptibilidad y la mejor o peor respuesta a las infecciones respiratorias virales.
Por otro lado, creemos que la vitamina D jugaría un papel importante tanto en la susceptibilidad como en la respuesta a la infección viral, influyendo tanto la severidad de la enfermedad como en la evolución final. En este sentido, el comportamiento estacional de determinadas infecciones virales como la gripe o el VRS podría estar también relacionado con la fluctuación en los niveles individuales de vitamina D en función de la variación también estacional en la exposición solar. Es más, la deficiencia de vitamina D podría ser uno de los factores clave que expliquen la alta susceptibilidad y el incremento de riesgo de poblaciones particulares como niños o mujeres embarazadas, a su vez, más proclives a ser deficitarios en vitamina D.
Planteamos una última hipótesis que integra las dos previas, de tal manera que creemos también que el genotipo del huésped sería determinante en la respuesta a la infección viral respiratoria.
La confirmación de cualquiera de nuestras hipótesis permitiría avanzar en el conocimiento de la enfermedad viral respiratoria infantil, establecer diferentes perfiles de riesgo y pronóstico individual.
Objetivos
Objetivos principales:
Objetivos secundarios:
FINANCIACION
(Plan Galego de I+D+I)
Proyecto 10 PXIB 918 184 PR
Investigador principal: Federico Martinón
Duracíon 2010-2012