Título del Proyecto

GENDRES – Evaluación de la influencia del componente genético y de los niveles de vitamina D en la susceptibilidad individual y pronóstico de la infección por virus influenza, virus respiratorio sincitial y otros agentes respiratorios.

Introducción

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) de etiología viral constituyen una causa bien establecida de la morbilidad y mortalidad infantil, las cuales se estima que causan el 75% de las enfermedades agudas y son la causa principal de hospitalizaciones en lactantes y niños a nivel mundial (1, 2). Las IRAs se encuentran entre las principales causas de muerte en niños menores de cinco años (2-4). Además de producir una morbilidad significativa en el corto plazo, algunas IRAs virales adquiridas en la edad temprana se relacionan con un mayor riesgo de otras enfermedades como asma años después de la infección (5). Todos los grupos de edad se ven afectados por las IRAs, aunque los bebés o niños pequeños son más propensos a sufrir enfermedades graves y que pueden requerir hospitalización. En este sentido, las infecciones del tracto respiratorio son un problema común en la primera década de la vida, provocando un gran número de visitas al pediatra y de hospitalizaciones en épocas epidémicas. La prevalencia anual de las IRA en un niño por lo demás sano de 3 años de edad es de aproximadamente tres a diez infecciones (6) y entre las causas de muerte, infecciones de las vías respiratorias solamente son una causa principal de muerte en los niños recién nacidos y mayores (7).

No existen tratamientos específicos que modifiquen el curso natural de la enfermedad infecciosa respiratoria viral, y sólo el tratamiento de soporte está universalmente aceptado, orientado a garantizar la oxigenación y la hidratación del niño afecto. Otros tratamientos de soporte alternativos habitualmente empleados en la edad adulta, como los descongestionantes, antitusígenos o antihistamínicos, entre otros, no sólo carecen de evidencias que justifiquen su utilización en este contexto en niños, sino que están formalmente contraindicados.

Mientras que las características clínicas de las IRAs son fácilmente reconocidas, el agente etiológico responsable de la enfermedad es a menudo no detectado, tanto en atención primaria dónde el diagnóstico se hace en base a la sintomatología de los pacientes (8) como en el ámbito hospitalario donde se usa habitualmente se usa la inmunofluorescencia como método de detección. Además, las infecciones respiratorias producen una importante demanda de atención médica, especialmente durante el invierno y las estaciones de ciertos virus respiratorios, como la gripe, el rinovirus o el virus respiratorio sincitial, entre otros.

Con la reciente disponibilidad de medios moleculares, la identificación de múltiples agentes infecciosos en el niño con infección respiratoria en el contexto hospitalario está modificando la categorización clínica de estos pacientes y nos obliga a estudiar su papel en el curso y pronóstico clínico. Sin embargo, existe gran controversia en el papel de la coinfección viral en las enfermedades respiratorias y en el contexto de atención primaria es prácticamente desconocido.

Aunque existen factores de riesgo bien identificados y/o co-morbilidades que pueden condicionar la susceptibilidad y el pronóstico del paciente ante una infección respiratoria viral, la gran mayoría de los casos acontecen en niños sanos y sin ningún antecedente patológico identificable. En este contexto, parece razonable pensar que pueden existir otros factores en el huésped que condicionen por tanto la susceptibilidad y el tipo de respuesta a la infección viral en el paciente pediátrico. Estos factores podrían ser de tipo genético y/o ambiental.

La influencia de la dotación genética del individuo podría influir en la susceptibilidad y respuesta a la infección respiratoria, y así ha sido sugerido con anterioridad por otros autores. La gran diversidad clínica que puede presentar un niño como consecuencia de una infección viral respiratoria se ha hipotetizado que puede ser el resultado de la interacción del virus y el sistema inmunitario del huésped, y en este sentido se han señalado diferentes genes relacionados con la respuesta inmune en la predisposición a las formas graves de enfermedad. Hasta la fecha estos estudios señalan únicamente algunos polimorfismos de nucleótido único (Single Nucleotide Polymorphisms; SNPs) en regiones de los receptores y ligandos de quimiocinas, de la superfamilia de las interleucinas y de los receptores de reconocimiento de patrones (fundamentalmente toll-like receptors y proteínas del surfactante). Sin embargo la información es muy limitada y está sustentada en estudios con muchas limitaciones en el diseño y en las técnicas aplicadas. Con las nuevas técnicas de genotipado masivo de alto-rendimiento y las herramientas bioinformáticas actualmente disponibles, sería posible evaluar la contribución relativa de estos y otros marcadores genéticos en la susceptibilidad de la infección viral respiratoria.

La vitamina D se sintetiza mayoritariamente de forma endógena a través de la exposición solar. Desde hace años se sabe que la vitamina D Juega un papel fundamental en la homeostasis calcio-fosfato (8). Sin embargo, en los últimos años la vitamina D se ha involucrado con otras enfermedades y en particular se ha sugerido que podría tener un papel protector frente a las infecciones respiratorias agudas (9). No obstante, la relación de los niveles séricos de la 25-hidroxivitamina D (25-OHD) con los diferentes espectros de gravedad de las enfermedades respiratorias agudas no está clara.

Por todas estas razones, consideramos importante evaluar el papel de las co-infecciones en las infecciones respiratorias, el impacto real de los niveles de vitamina D en la respuesta individual a la infección respiratoria, y analizar el papel potencial que el componente genético y de expresión individuales puedan tener en las diferencias existentes en la repuesta a la infección por virus respiratorios.

REFERENCIAS
1-Jevsnik M, Ursic T, Zigon N, Lusa L, Krivec U, Petrovec M. Coronavirus infections in hospitalized pediatric patients with acute respiratory tract disease. BMC infectious diseases. 2012;12:365. PubMed PMID: 23256846. Pubmed Central PMCID: 3557153. Epub 2012/12/22. eng.
2-Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349(9063):1436-42.
3-Mizgerd JP. Lung infection–a public health priority. PLoS medicine. 2006 Feb;3(2):e76. PubMed PMID: 16401173. Pubmed Central PMCID: PMC1326257. Epub 2006/01/13. eng.
4-Nair H, Simões EAF, Rudan I, Gessner BD, Azziz-Baumgartner E, Zhang JSF, et al. Global and regional burden of hospital admissions for severe acute lower respiratory infections in young children in 2010: a systematic analysis. The Lancet. 2013;381(9875):1380-90.
5-Gern JE. Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr Infect Dis J. 2008 Oct;27(10 Suppl):S97-103. PubMed PMID: 18820588. Pubmed Central PMCID: 3913380.
6-Regamey N, Kaiser L, Roiha HL, Deffernez C, Kuehni CE, Latzin P, et al. Viral etiology of acute respiratory infections with cough in infancy: a community-based birth cohort study. Pediatr Infect Dis J. 2008 Feb;27(2):100-5. PubMed PMID: 18174876.
7-WHO, World Health Organization. The World health report: 2005: make every mother and child count. 2005.
8-Pettifor JM, Prentice A. The role of vitamin D in paediatric bone health. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2011 Aug;25(4):573-84. PubMed PMID: 21872799. Epub 2011/08/30. eng.
9-Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Molecular aspects of medicine. 2008 Dec;29(6):361-8. PubMed PMID: 18801384. Pubmed Central PMCID: 2629072. Epub 2008/09/20. eng

Investigador Principal y Promotor

Dr F. Martinón-Torres y Prof. Dr. A. Salas Ellacuriaga .

Proyecto auspiciado por:

Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
Red Gallega de Investigación Pediátrica
Grupo Gallego de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto Sanitario de Santiago
Sociedad de Pediatría de Galicia
Consellería de Economía e Industria
Carlos III – FIS
H2020 Projects: Platform for ultra-sensitive point-of-care diagnostics for infectious diseases (PoC-ID)
EU-FP7 Project: EUCLIDS

Comité ético de referencia: CEIC de Galicia – Aprobado CEIC ref 2010/015

Equipo

  • Pediatra, Área de Pediatria,Hospital Clínico Universitario de Santiago.
  • Grupo Gallego de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
  • Red Gallega de Investigación Pediátrica.
Prof. Dr. Antonio Salas Ellacuriaga
  • Unidad de Genética, Instituto de Medicina Legal, Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela.
  • Grupo de Medicina Genómica, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela.
Dra. Miriam Cebey López
  • Grupo de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
Jose Gómez Rial
  • Área de Inmunología. Hospital Clínico Universitario de Santiago.
  • Grupo de Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
Dra. A. Vega Gliemmo
  • Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, SERGAS, Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, Galicia.
Dra. Carmen Rodriguez-Tenreiro Sánchez
  • Grupo Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.
Prof. Dra. Rosaura Leis Trabazo
  • Servicio de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela.
Prof. Dr. José Peña Guitián
  • Catedrático emérito de Pediatría, Universidad de Santiago de Compostela.
Prof. Dr. José María Martinón Sánchez
  • Jefe del Área de Pediatría, Hospital Clínico Universitario de Santiago.
  • Grupo Genética, Vacunas e Investigación Pediátrica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago.

EQUIPO-CENTROS

• Centros hospitalarios participantes e investigadores colaboradores por centro
• Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela – Centro coordinador
GENVIP: Grupo de Investigación en Genética, Vacunas, Infecciones y Pediatría – Coordinador
• Servicios de Pediatría de:
Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela Centro coordinador

Dr. F. Martinón-Torres
Prof. Dr. Antonio Salas Ellacuriaga
Dra. Miriam Cebey López
Dr. Alberto Gómez Carballa
Dr. Lorenzo Redondo Collazo
Dra. Carmen Rodríguez-Tenreiro Sánchez
Dra. Irene Rivero Calle
Dr. Antonio José Justicia Grande
Jose Gómez Rial
Cristina Talavero González
María José Currás
Lucía Vilanova Trillo
María del Sol Porto Silva
Andrea Grela Beiroa
Sonia Serén Fernández
Dra. María José De Castro
Dra. Carmen Curros Novo
Dra. Miriam Puente Puig
Dra. Ana Vega Gliemmo
Prof. Dra. Rosaura Leis Trabazo
Prof. Dr. José Peña Guitián
Prof. Dr. José María Martinón Sánchez
Dr. Fernando Álvez González
Francisco Contreras Martinón

H.Materno Infantil
Hospital Virgen del Camino
Laura Moreno
Mercedes Herranz
Francisco Gil
Eva Gembero
Jorge Rodríguez
Hospital de Ourense
Teresa González López
Gemma Nóvoa Gómez
Leticia Reis Iglesias
Hospital Pontevedra
José Antonio Couceiro Gianzo
Nazareth Fuentes Perez
Severo Ochoa
MariLuz García García
Iciar Olabarrieta Arnal
Adelaida Fernández Rincón
Hospital de Jaén
María del Carmen Martínez Padilla
Jesús de la Cruz
María de las Mercedes Martínez Rebollo
María Rocío Martín Moya
Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia
Susana Beatriz Reyes
Beatriz Mercader Rodríguez
Jose Antonio Noguera Velasco
Sonia Sanchiz Cardenas
Mari Cruz León
Santiago Alfayate
La Paz
Cristina Calvo
Carlos Grasa
Cristian Quintana Ortega
Leticia La Banda Montalvo
María López Cerdán
Ana Dominguez Castells
Hospital Inmaculada
Francisco Giménez Sánchez
Hospital Universitario de Getafe
Andrés J. Alcaraz Romero
Hospital General de Villalba
Roi Piñeiro
Hospital 12 Octubre
Juan Ignacio Sánchez Díaz
Alba Palacios
Hospital Clínico de Salamanca
Elvira González Salas
Sira Fernández De Miguel
Hospital clínico San Carlos
Belen Joyanes Abancens
Esther Aleo Lujan
Hospital Universitario Infanta Sofía
Alfredo Tagarro García
María Luisa Herreros
Rut del Valle
Libertad Latorre Navarro
Debora Sanz
Hospital General Universitario de Alicante
María Concepción
Zazo Sanchidrián
Mariano Esteban
Marta González Lorenzo
Mª Carmen Vicent Castello
Complejo Hospitalario Universitario de Granada
Lorena Moreno Requena
Juan Luis Santos Pérez
Hospital Universitario de San Juan de Alicante
César Gavilán Martín
Lucía González-Moro Azorín
Hospital de Burela
Manuel Silveira Cancela
Armando Manuel Paz Vilar
Mercedes Rodicio García
Assad Abadi
Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda
María José Cilleruelo Ortega
Luz Golmayo
Francisca Portero Azorín
Hospital Universitario Central de Asturias
Andrés Concha Torre
Lucía Rodríguez García
Hospital Vall d’Hebron
Carlos Rodrigo Gonzalo de Liria
Andrés Antón Pagarolas
Hospital Germans Trias i Pujol
Maria Méndez
Critina Prat
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Jesús López-Herce
Miriam García Samprudencio
Gema Manrique Martín
Paula García Casas
Débora Sanz
Hospital Valdecilla
María Jesús Cabero
Hospital General de Albacete
Miguel Lillo Lillo
Marta Pareja
Hospital 12 Octubre
Pablo Rojo
Cristina Epalza
Hospital Infanta Leonor
Adriana Navas Carretero
Hospital Universitario Fundación de Alcorcón
Elvira Cobo Vazquez
Hospital Materno Infantil de Badajoz
Elena del Castillo Navío
Hospital Niño Jesús
Patricia Flores Perez
Hospital Ramón y Cajal
Paula García Casas
Hospital Univeristario Cruces
Javier Pilar Orive
Elva Rodríguez Merino
HMI Virgen de las Nieves de Granada
Ana Pérez Aragón
Hospital San Pedro de La Rioja
Mª Yolanda Ruíz del Prado
Hospital Carlos Haya
David Moreno
Beatriz Carazo
Hospital Sant Joan de Déu
Jordi Antón

EQUIPO-CENTROS

• Centros de Pediatría colaboradores:
CAP Vite
Josefina Pena Nieto
CAP Tomiño
Clara García Cendón
CAP Concepción Arenal

Cristina Pilar Mota Liñares

CAP Lousame

Matilde Sagrario Somoza Martín

CAP de Chapela

Juan Manuel Sánchez Lastres

Centro de Salud Acea Da Má-Culleredo

Patricia Vilas Rodríguez

CAP Oroso

María José Méndez Bustelo

CAP Culleredo-Cerceda

Marta Carballal Mariño

CAP A Doblada-Vigo

Lucia Castro Paz

Centro de Salud Lorca-Sutullena
Danae Cuadrado

Contacto

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Justificación e hipótesis

Las infecciones respiratoria de etiología viral constituyen una causa bien establecida de morbi-mortalidad infantil global, para la que no existen formas de tratamiento y prevención específicas generales, limitándose las recomendaciones basadas en la evidencia al tratamiento de soporte y la prevención mediante vacunación sólo frente a agentes concretos (gripe estacional y gripe H1N1) y en individuos con factores de riesgo específicos. Sin embargo la gran mayoría de infecciones respiratorias acontecen en niños aparentemente sanos y sin antecedentes patológicos identificables, en los que la susceptibilidad y el pronóstico son muy variables aún incluso estando afectados por el mismo virus.

En primer lugar el examinar la tasa y el patrón de coinfección viral en niños con infecciones respiratorias que acuden a atención primaria y que son hospitalizados usando técnicas de diagnóstico molecular, y además evaluar si algún marcador podría afectar el patrón de infección y su significación clínica, no solo permitirá establecer las tasas de coinfeccion en el paciente pediátrico respiratorio con formas leves o moderadas de enfermedad, sino que nos ayudará a reafirmar la importancia del diagnóstico etiológico en el contexto de atención primaria: sólo mediante la redefinición y ajuste fino de las categorías clínicas podremos realmente avanzar en el manejo terapéutico y pronóstico de nuestros pacientes.

Además consideramos que existen factores genéticos y de expresión genética en el individuo que condicionan la mayor o menor susceptibilidad y la mejor o peor respuesta a las infecciones respiratorias virales.

Por otro lado, creemos que la vitamina D jugaría un papel importante tanto en la susceptibilidad como en la respuesta a la infección viral, influyendo tanto la severidad de la enfermedad como en la evolución final. En este sentido, el comportamiento estacional de determinadas infecciones virales como la gripe o el VRS podría estar también relacionado con la fluctuación en los niveles individuales de vitamina D en función de la variación también estacional en la exposición solar. Es más, la deficiencia de vitamina D podría ser uno de los factores clave que expliquen la alta susceptibilidad y el incremento de riesgo de poblaciones particulares como niños o mujeres embarazadas, a su vez, más proclives a ser deficitarios en vitamina D.

Planteamos una última hipótesis que integra las dos previas, de tal manera que creemos también que el genotipo del huésped sería determinante en la respuesta a la infección viral respiratoria.

La confirmación de cualquiera de nuestras hipótesis permitiría avanzar en el conocimiento de la enfermedad viral respiratoria infantil, establecer diferentes perfiles de riesgo y pronóstico individual.

Objetivos

Objetivos principales:

  • Determinar la base genética de la susceptibilidad individual a las infecciones respiratorias y su posible papel diferencial en función del agente etiológico. Evaluar las diferencias en gravedad y morbilidad en función de la dotación genética del individuo.
  • Determinar el papel de la vitamina D en la susceptibilidad y pronóstico de las infecciones respiratorias explorando la frecuencia de deficiencia de vitamina D en pacientes con enfermedades respiratorias y evaluar las diferencias en gravedad y morbilidad en relación con los niveles de vitamina D.
  • Determinar la caracterización microbiológica de los pacientes pediátricos con infecciones respiratorias, evaluando la epidemiología de las co-infecciones y su eventual influencia en el curso fenotípico y la enfermedad clínica.
  • Evaluar y validar nuevos dispositivos para mejorar la detección microbiológica en pacientes con infecciones respiratorias.
  • Estudiar mediante técnicas última generación el transcriptoma de fenotipos específicos en pacientes pediátricos con infecciones respiratorias.

    Objetivos secundarios:

  • Evaluar el papel de la vitamina D en la susceptibilidad y pronóstico de las infecciones respiratorias en los grandes grupos de riesgo, particularmente en niños.
  • Evaluación epidemiológica transversal de los niveles de vitamina D en la población infantil.
  • Establecer eventualmente unos niveles séricos “protectores” de vitamina D frente a la infección respiratoria.
  • Evaluar la diferencia en la influencia del genotipo vitamina D y/o niveles de vitamina D en función del tipo de infección respiratoria.
  • Examinar la tasa y el patrón de co-infección viral en niños con infecciones respiratorias tanto en el ámbito hospitalario como en atención primaria.
  • Analizar el impacto del patrón de virus en la presentación clínica y la duración de los síntomas en niños con infecciones del tracto respiratorio.
  • Investigar si la edad del paciente podría afectar el patrón viral y significación clínica.
  • Describir la distribución estacional de los patógenos respiratorios en niños con infecciones respiratorias agudas.
  • Investigar la tasa real de bacteriemia en pacientes infectados utilizando métodos moleculares y su impacto en el fenotipo clínico y las tasas de prescripción de antibióticos.
  • Desarrollar y validar un nueva escala clínica que para la evaluación de gravedad de la infección respiratoria en pacientes pediátricos.

  • FINANCIACION

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    Programa de Promoción Xeral de investigación do Plan Galego de Investigación, desenvolvemento e Innovación Tecnolóxica
    (Plan Galego de I+D+I)
    Proyecto 10 PXIB 918 184 PR
    Investigador principal: Federico Martinón
    Duracíon 2010-2012
    Fondo de Investigación Sanitaria (FIS; PI10/00540) del plan nacional de I+D+I y fondos FEDER
    Investigador principal: Dr. F. Martinón-Torres
    Periodo 2011-2013

    Contacto

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